貝納利珠單抗（benralizumab）是一款由阿斯利康在2017年推出的IgG1κ單克隆抗體，針對12歲以上有嗜酸性粒細胞征的特應性哮喘的額外維持治療。貝納利珠單抗是抗白介素5受體（IL-5Rα）抗體，IL-5在嗜酸性粒細胞型嚴重特應性哮喘發病過程中起到了決定性作用，相比于更早上市的抗IgE奧馬珠單抗，貝納利珠單抗不需要按照血IgE濃度精確調整給藥劑量，而僅需通過對外周血嗜酸性粒細胞計數的評估確定患者是否適合這兩種藥物，然后即可按照固定劑量給藥，患者可以通過自動注射器自己皮下給藥，更加方便。而相比于同樣是針對IL-5通路的美泊利單抗和瑞替珠單抗，貝納利珠單抗經過無巖藻糖基化改造，提高了與NK細胞，中性粒細胞等細胞膜上FcγIIIRa受體結合，通過抗體依賴細胞介導細胞毒作用（ADCC）大幅提高嗜酸性粒細胞細胞凋亡率，更大幅度的降低患者嗜酸性粒細胞計數1,4。

回看貝納利珠單抗的臨床藥理學審評報告2，我們可以(yi)發現(xian)，研發過(guo)(guo)程中大量(liang)(liang)使(shi)用了(le)PKPD模(mo)(mo)型，popPK模(mo)(mo)型的(de)幫助，通過(guo)(guo)試驗(yan)支(zhi)持模(mo)(mo)型，通過(guo)(guo)模(mo)(mo)型設計試驗(yan)。比如(ru)通過(guo)(guo)對popPK模(mo)(mo)型的(de)分(fen)析，并未發現(xian)任何(he)與小分(fen)子藥(yao)物相互作用（DDI）的(de)風險，因此免去了(le)進行獨立(li)DDI試驗(yan)的(de)必要性。從臨床研究總體來(lai)看(kan)，所有的(de)臨床藥(yao)理學試驗(yan)均(jun)在患者體內開展，因此獲得了(le)大量(liang)(liang)的(de)PK/PD數據(ju)，為II期和III期劑(ji)量(liang)(liang)選(xuan)擇(ze)提(ti)供了(le)重要數據(ju)支(zhi)撐。今天(tian)，我們先來(lai)看(kan)看(kan)貝納(na)利珠單(dan)抗的(de)首秀：單(dan)劑(ji)量(liang)(liang)爬坡試驗(yan)（SAD）是(shi)如(ru)何(he)設計的(de)，設計的(de)時候又有何(he)考(kao)量(liang)(liang)，又是(shi)如(ru)何(he)為PKPD模(mo)(mo)型提(ti)供數據(ju)的(de)。

患者群體：輕度特應性哮喘

在首次人體試(shi)(shi)(shi)驗(yan)（FIH）中(zhong)選擇(ze)患者(zhe)群體作為受試(shi)(shi)(shi)者(zhe)，一般來(lai)說是基于安全性(xing)和PD參數摸索的需(xu)(xu)要，盡早的建立PKPD關系有(you)助(zhu)于后期臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)研究終點的設定。21世紀后，科學(xue)(xue)界對特應性(xing)哮喘發病(bing)機制(zhi)已(yi)經(jing)有(you)較為成熟的了(le)解，直接在患者(zhe)中(zhong)開展在保(bao)證安全性(xing)的前(qian)提(ti)下更符合(he)數據(ju)收(shou)集需(xu)(xu)要。從審(shen)評報告(gao)中(zhong)可(ke)以看(kan)出(chu)，貝納利珠單抗10項臨(lin)床(chuang)藥理(li)學(xue)(xue)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)均使(shi)用患者(zhe)而非健(jian)康人，可(ke)以收(shou)集大量PKPD模型所需(xu)(xu)要的數據(ju)。

試驗設計：非盲，無安慰劑對照

與(yu)很多其(qi)他的(de)(de)單(dan)抗設(she)計(ji)不同，貝納(na)利珠單(dan)抗的(de)(de)FIH研究并沒有(you)設(she)置安慰劑組。不過在此試驗之后，開展(zhan)了一項雙(shuang)盲安慰劑對照(zhao)的(de)(de)安全性(xing)(xing)和耐受性(xing)(xing)試驗以確證其(qi)有(you)效性(xing)(xing)。這種設(she)計(ji)，可(ke)能是基(ji)于對IL-5通(tong)路在特(te)應性(xing)(xing)哮喘的(de)(de)發病過程中的(de)(de)了解已(yi)經比較成熟，前(qian)期(qi)動物試驗有(you)相關支持性(xing)(xing)證據等原因的(de)(de)考慮。

研究終點：

主要(yao)的研究終點是研究在輕(qing)度特應性哮(xiao)喘患(huan)者中劑量提升(sheng)的安全性；

次要研究(jiu)終點是研究(jiu)貝納利(li)珠單抗在輕(qing)度(du)特應性(xing)哮喘患者中(zhong)(zhong)的(de)藥理活(huo)性(xing)，基(ji)于對外(wai)周血嗜酸性(xing)粒(li)細胞(bao)計(ji)數(shu)，FeNO，以及血清嗜酸性(xing)粒(li)細胞(bao)陽離子蛋(dan)白（ECP）的(de)數(shu)據。同(tong)時研究(jiu)貝納利(li)珠單抗在輕(qing)度(du)特應性(xing)哮喘患者中(zhong)(zhong)的(de)PK參(can)數(shu)。

可(ke)以看到(dao)貝納利珠單抗SAD試(shi)驗的研究終點設計(ji)很大程(cheng)度上基于對特應性哮喘(chuan)發病機制(zhi)，以及(ji)藥物本身的作用(yong)機制(zhi)。對可(ke)能的biomarker的檢(jian)測(ce)有助(zhu)于篩選出對后期(qi)臨床(chuang)試(shi)驗設計(ji)有效的biomarker。

劑量范圍：0.03，0.1，0.3，1.0，3.0mg/kg，隨后加入了0.003和0.0003mg/kg兩組，共設置7個隊列。

從FDA非臨床研究審評報告中可以知道，貝納利珠單抗在食蟹猴中的NOAEL為10mg/kg IV以及30mg/kg SC。基于FDA發布的《Guidance for Industry – Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers》根據人類與猴子之間基于體表面積的劑量換算關系3，10mg/kg對應3.2mg/kg人類劑量，貝納利珠單抗的最大劑量的選擇應該也是參考了這種換算方式。

0.003mg/kg隊列的設置是為了找到所謂最低有效劑量（達到50%嗜酸性粒細胞計數下降的劑量）。但本隊列1-7天并沒有達到最低有效劑量，故再次加入0.0003mg/kg組。很明顯，這是為了建立PKPD模型以及早期的量效關系而進行的隊列設計。