目前我國新(xin)藥(yao)研(yan)發(fa)當(dang)中，I期臨床(chuang)試(shi)驗多(duo)使用傳統3+3設計(ji)，其(qi)特點是(shi)(shi)(shi)設計(ji)方便(bian)，操作便(bian)捷(jie)，但是(shi)(shi)(shi)其(qi)目標毒(du)性率φ被限定為33.3%（3+3當(dang)中按三分之一受試(shi)者出現毒(du)性進(jin)行決(jue)策），顯然并不是(shi)(shi)(shi)所有的(de)藥(yao)物的(de)φ都是(shi)(shi)(shi)33.3%。所以(yi)，我國常(chang)用的(de)3+3設計(ji)已經不足(zu)以(yi)滿(man)足(zu)新(xin)藥(yao)研(yan)發(fa)的(de)需(xu)求。同時國際上早已出現了諸如CRM，鍵盤，mTPI設計(ji)以(yi)及今(jin)天我們(men)要(yao)說的(de)BOIN設計(ji)等多(duo)種(zhong)多(duo)樣的(de)新(xin)型臨床(chuang)設計(ji)，我國亟需(xu)引入更好更安(an)全更快捷(jie)的(de)設計(ji)方法，加速我國新(xin)藥(yao)研(yan)發(fa)進(jin)程[1]。

相比于3+3設計，BOIN試驗能(neng)將更多(duo)的受(shou)試者納入MTD組中，可以對MTD的預測更加精準。另一(yi)(yi)方面BOIN設計不像3+3一(yi)(yi)樣，每次僅入組3名(ming)受(shou)試者，入組人數(shu)更加靈活。總的來(lai)說(shuo)，BOIN設計在統計學(xue)上更加精確(que)，更有說(shuo)服力。

本期文章將從(cong)以下(xia)幾(ji)點來為大家(jia)介紹BOIN設(she)計：

• BOIN設計背景

• BOIN設計理論 

• BOIN設計實例

什么(me)是BOIN設計，聽(ting)安(an)徽萬邦小編慢慢道來：

BOIN（Bayesian optimal interval design）或(huo)稱貝葉斯(si)最優區間設(she)(she)計(ji)是由美(mei)國(guo)安德森癌癥中(zhong)心的袁鷹教(jiao)授在2015年提出(chu)的一種全新臨(lin)床I期試驗設(she)(she)計(ji)方案。其特(te)點是操作和3+3一樣(yang)便(bian)(bian)捷，性能和CRM一樣(yang)優秀(xiu)[2]。3+3設(she)(she)計(ji)快捷方便(bian)(bian)，但(dan)限制大，對MTD的估計(ji)準確(que)度(du)(du)不足(zu)；同時CRM雖然準確(que)度(du)(du)高，但(dan)需要提前預(yu)(yu)測骨架(jia)概率，骨架(jia)概率的預(yu)(yu)測準確(que)度(du)(du)決定了CRM的預(yu)(yu)測準確(que)度(du)(du)，整(zheng)體(ti)操作繁雜。

BOIN不需要提前計(ji)算后驗分布，而只需要比(bi)較實際毒(du)性(xing)概率與既(ji)定目標毒(du)性(xing)概率，從而進行決策(ce)[3]。國外(wai)已有(you)許多通(tong)過BOIN設(she)計(ji)開展(zhan)I期試驗的(de)例子（如Pralsetinib、Zotiraciclib和ASP1650）。BOIN設(she)計(ji)有(you)許多不同(tong)的(de)變體，本文將基于(yu)最普(pu)通(tong)的(de)BOIN設(she)計(ji)介(jie)紹，即應用(yong)于(yu)單藥，無(wu)既(ji)有(you)數據，毒(du)性(xing)發生(sheng)快的(de)藥物確(que)定MTD。

對于BOIN試(shi)驗的設計來(lai)說(shuo)，我們一般需要(yao)決定以下幾個參數：劑量組(zu)數目(mu)（J），預定目(mu)標毒性概率（φ），判斷界值（λe，λd）。

BOIN的具體操作(zuo)如下所示(shi)[4]：

第一隊列受試(shi)者(zhe)入組(zu)最(zui)低(di)劑(ji)量組(zu)（基于(yu)動物研究轉(zhuan)換）或者(zhe)推薦劑(ji)量組(zu)；

計算當前劑量組毒性率（pj，j=1,2,3…J）；

• 如果pj≤λe，則劑量提升；

• 如果pj≥λd，則劑量下降；

• 如果λe≤pj≤λd，則維持劑量再次入組受試者；

重復第二步驟，直到達到最大樣本量（N）或達到某組預設的最大樣本量（nj）；

計算(suan)每組(zu)劑量毒性(xing)(xing)概率(lv)，選擇(ze)與預定目標毒性(xing)(xing)概率(lv)（φ）最(zui)接近的組(zu)別(bie)，本組(zu)劑量即為(wei)MTD。

為了保護受試者，還需要(yao)設定剔除規則，一般為：Pr>0.95（真毒(du)性概(gai)率(lv)>目標毒(du)性概(gai)率(lv)的概(gai)率(lv)>0.95）且當前(qian)劑量組人數>3時(shi)，則剔除本(ben)劑量及更高所有劑量。從而確保受試者不會過多暴露于(yu)(yu)大(da)于(yu)(yu)MTD的劑量下[1]。

我們可(ke)以發現，在這樣的(de)一個流(liu)程下(xia)，BOIN設計(ji)可(ke)以盡(jin)可(ke)能的(de)讓(rang)受(shou)試者進入MTD組，并且避免受(shou)試者暴露于大于MTD的(de)劑量，從而更加精確的(de)確定MTD下(xia)的(de)安(an)全性。

具體(ti)如何計算(suan)判(pan)斷界值涉及到統計學內容。

這(zhe)里僅給出(chu)速查(cha)表(biao)共大家(jia)參考：

舉個例子，假設某試驗預定目標毒性概率為0.40，每隊列3人，則可有流程圖：

按照流程圖(tu)進(jin)行決(jue)策，臨床操作(zuo)更加方(fang)便(bian)，我(wo)們只需要計算(suan)劑量組(zu)DLT率，與(yu)流程圖(tu)規定上下限進(jin)行比較(jiao)，即(ji)可決(jue)策是否提(ti)升(sheng)，降(jiang)低還是保持當前劑量。

Zortiraciclib是一個利用BOIN試驗進行Phase I 劑量爬坡的例子。本試驗中研究目的是在復發間變型星形細胞瘤和膠質細胞瘤患者中開展與固定劑量替莫唑胺（TMZ）聯合使用的Zortiraciclib劑量爬坡試驗，以確定其安全性及MTD。此試驗中分為兩臂，分別對應不同的TMZ給藥方案，即密集給藥（dd）或節拍器給藥（mn）（7天連續服藥+7天停止服藥或每日服藥）。我們來看看方案中怎么描述的：

1. 為(wei)什么用BOIN設計？

BOIN設計(ji)與(yu)CRM的在(zai)確(que)定MTD時的表現(xian)類似，但(dan)有更低的幾(ji)率(lv)將患者分(fen)配(pei)到亞治療劑量(liang)組或毒(du)性劑量(liang)組中（即(ji)更好的患者倫理）

2. BOIN試驗初始參數(shu)是什么？

根據臨床試驗方案，目標毒性概率（φ）被設定為0.35，且最大受試人數限定為24例，每隊列3例患者，劑量組數目（J）設置為4個（150mg、200mg、250mg、300mg）。初始劑量選擇為200mg每天（在第1/12/15/26天）Zortiraciclib口服。參考上方提供的判斷界值速查表可以知道，在目標毒性概率為0.35的情況下，判斷界值為(0.276, 0.419)。

初始劑量的選擇基于前期Zortiraciclib與卡非佐米（Carfilzomib）聯用時測算的MTD（250mg）和給藥方案（第1/4/8/11/15/18天），考慮到與TMZ聯用時不良反應可能更高，故略微降低初始劑量并且調整了給藥方案，在TMZ大劑量組（7天服藥7天停藥）中，Zortiraciclib在TMZ開始服藥前三天首次給藥，這一給藥方案，減少了TMZ和Zortiraciclib同時用藥的風險。

3. BOIN試驗劑量爬升降低規則

患者從劑量(liang)水平(ping)0，即初(chu)始劑量(liang)開(kai)始入組(zu)，基于BOIN設計的判(pan)斷界值，可有(you)如下(xia)規(gui)則(ze)表

其(qi)中當(dang)達到(dao)剔除(chu)（elimination）條件時，則：1.終止本劑量組；2.終止所有(you)更(geng)高的(de)劑(ji)量組；3.降低現(xian)有劑(ji)量水平(ping)至次(ci)級劑(ji)量。

和我們上面給出的流程(cheng)圖一(yi)樣，如果三種條件都沒觸發的話(hua)，則當前(qian)劑量重新入(ru)組一(yi)個隊(dui)列的受試者。

如果(guo)最低劑量(liang)（在本試(shi)(shi)驗中(zhong)為劑量(liang)水(shui)平-1）觸發降低劑量(liang)條(tiao)件，則重(zhong)新入組(zu)一個隊(dui)列(lie)的受(shou)試(shi)(shi)者，直(zhi)到達到剔除(chu)條(tiao)件，終(zhong)止試(shi)(shi)驗。同時如果(guo)最高劑量(liang)（在本試(shi)(shi)驗中(zhong)為劑量(liang)水(shui)平2）觸發提高劑量(liang)條(tiao)件，則重(zhong)新入組(zu)。

本試(shi)驗終止條件有兩(liang)條，即：1.某劑量水平入組人(ren)數達(da)到12人(ren)；2.整個試驗人數達(da)到24人。試驗終止即(ji)可選擇MTD。

結束(shu)試(shi)驗后，即可(ke)通過保序回歸計算觀察毒性(xing)概率[5]，選擇與目標毒性(xing)概率0.35最接近的(de)劑(ji)量水(shui)平確定為MTD。本試(shi)驗第二(er)部分即為MTD的(de)劑(ji)量擴張試(shi)驗。值(zhi)得注意(yi)的(de)是，本試(shi)驗還包括Phase II的(de)研(yan)究部分，同樣使(shi)用了貝葉斯試(shi)驗設計來控制DLT。

同時，本試驗通(tong)過對不(bu)同假設場(chang)景的(de)(de)模(mo)擬來預(yu)測BOIN設計(ji)在不(bu)同“真實(shi)毒性(xing)概(gai)率”下的(de)(de)評(ping)價指標。可以(yi)(yi)借此模(mo)擬入組MTD的(de)(de)人數(shu)，試驗總例數(shu)，試驗提(ti)早(zao)終止(zhi)的(de)(de)概(gai)率，以(yi)(yi)及不(bu)同劑量水平的(de)(de)MTD選擇概(gai)率，見(jian)下圖(tu)：

結合(he)上面的例子我們可以得出，BOIN設計(ji)已在(zai)國(guo)(guo)外創新(xin)藥(yao)(yao)臨床(chuang)試驗中(zhong)被逐(zhu)漸開始使(shi)用，其(qi)對MTD預測更加準(zhun)確（相(xiang)比于3+3），但其(qi)操作更加簡(jian)介（相(xiang)比于CRM）。換句話說(shuo)，就是性(xing)價(jia)比高。我認(ren)為，我國(guo)(guo)新(xin)藥(yao)(yao)臨床(chuang)試驗也應積極吸納國(guo)(guo)外優秀(xiu)設計(ji)方(fang)法，加速(su)我國(guo)(guo)新(xin)藥(yao)(yao)臨床(chuang)試驗進程(cheng)。

1. 沈慶, et al., 基于貝葉斯最(zui)優區間設計確(que)定藥物最(zui)大耐(nai)受(shou)劑量(liang). 中國新藥與臨(lin)床雜志(zhi), 2019. 38(09): p. 533-536.

2. 仲子航, et al., 一種新(xin)型Ⅰ期臨床試驗的模型輔助(zhu)設(she)計方法——貝葉斯(si)最優區(qu)間(BOIN)設(she)計. 中(zhong)國臨床藥(yao)理學(xue)與治療(liao)學(xue), 2020. 25(06): p. 640-648.

3. 劉晉, et al., 國外創新藥Ⅰ期臨(lin)床試驗(yan)劑量探索設計方法(fa)及其對我(wo)國的啟示. 中(zhong)國新藥雜(za)志, 2020. 29(15): p. 1746-1751.

4. Yuan, Y., et al., Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well, -Performing Design for Phase I Oncology Trials. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2016. 22(17): p. 4291-4301.

5. Liu, S. and Y. Yuan, Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials. Journal of the Royal Statistical Society: Series C (Applied Statistics), 2015. 64(3): p. 507-523.

下期預告：介紹如(ru)何使用BOIN suite（web端(duan)和桌面端(duan)）以及R語(yu)言設(she)計BOIN試驗

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