上一期我(wo)(wo)們從(cong)理(li)論和實際例子(zi)角度介(jie)(jie)紹(shao)了BOIN設(she)計(ji)在(zai)臨床研究中的作(zuo)用，以及其相對于傳統3+3設(she)計(ji)的優勢。本期，我(wo)(wo)們簡要介(jie)(jie)紹(shao)如何借助(zhu)各種軟件來計(ji)算獲(huo)得我(wo)(wo)們使(shi)用BOIN作(zuo)為(wei)臨床試驗設(she)計(ji)過程(cheng)中需要的參數(shu)以及其他數(shu)據。

使用線上BOIN設計網站（適合非專業用戶）

要獲得設計參數以及相關的數據，首選使用安德森癌癥研究中心推出的線上的BOIN suite網站。網址為//trialdesign.org/one-page-shell.html#BOIN，下面我們簡要的(de)介紹如(ru)何進行(xing)操(cao)作：

1.Trial Setting選項卡

（1）首先我們可以利用Trial Setting選項卡填寫劑量組數目，起始劑量級別，每隊列人數，總隊列人數，單劑量組最大入組人數這幾(ji)個基礎參數(shu)，這些數(shu)據(ju)應通過前(qian)期對藥物本(ben)身毒性及(ji)特(te)性的了(le)解進(jin)行(xing)選擇(ze)。

（2）下(xia)一步(bu)即可設(she)定(ding)目標毒性(xing)概(gai)率，應綜合考慮藥(yao)(yao)物毒性(xing)及收益風險(xian)關(guan)系。如果藥(yao)(yao)物在低劑量組下(xia)被認為是安全的(de)，可以選(xuan)擇(ze)使用(yong)(yong)加速滴定(ding)的(de)設(she)計。如果選(xuan)擇(ze)的(de)隊列(lie)人數為3和6的(de)話，也可以選(xuan)擇(ze)合并(bing)使用(yong)(yong)3+3設(she)計，這樣可以與傳統設(she)計更加契合，并(bing)且保留了BOIN設(she)計的(de)優勢。

（3）最(zui)后則是設置毒(du)性(xing)(xing)劑量剔除標準，即Pr>Pe（真毒(du)性(xing)(xing)概率>目標毒(du)性(xing)(xing)概率的(de)(de)概率>Pe），一般我(wo)們把Pe設置為0.95。對(dui)于(yu)低(di)劑量組(zu)的(de)(de)毒(du)性(xing)(xing)被認(ren)為是顯著的(de)(de)藥物來說，可(ke)以選擇(ze)使用更加嚴格的(de)(de)剔除標準，避(bi)免(mian)首個劑量組(zu)已經超過MTD。另一方(fang)面，我(wo)們也(ye)可(ke)以選擇(ze)確保MTD下的(de)(de)DLT概率小(xiao)于(yu)我(wo)們的(de)(de)劑量降(jiang)低(di)界值，這一選項會提(ti)高(gao)試驗(yan)的(de)(de)安全性(xing)(xing)，但(dan)是可(ke)能會稍微降(jiang)低(di)MTD的(de)(de)選擇(ze)比例（selection percentage）。

全部(bu)設(she)置完后，即可獲(huo)得設(she)計(ji)的流程圖(tu)及決策表(biao)

如果(guo)選擇了(le)更加嚴(yan)格的(de)(de)第一劑(ji)量組(zu)剔除規則(ze)的(de)(de)話(hua)，還會(hui)得到一個試驗終止決策(ce)表：

2、Simulation選項卡

我們(men)還可(ke)以(yi)通過(guo)Simulation選(xuan)項卡，模擬(ni)在不(bu)同“真”毒(du)性(xing)概率(lv)下(xia)(xia)的(de)(de)試驗(yan)參數，并且我們(men)可(ke)以(yi)同時(shi)模擬(ni)3+3設(she)計(ji)下(xia)(xia)MTD組入組人數及選(xuan)擇比例與BOIN設(she)計(ji)的(de)(de)差異，更(geng)(geng)加直觀的(de)(de)了解兩者的(de)(de)差異性(xing)。網(wang)站基于前面填入的(de)(de)目(mu)標毒(du)性(xing)概率(lv)會自動隨(sui)機生成5個不(bu)同的(de)(de)“真”毒(du)性(xing)概率(lv)情景，我們(men)也(ye)可(ke)以(yi)手動更(geng)(geng)改。

模擬結束后，我們可以得(de)到如下(xia)的表格供(gong)參考。

完成上面(mian)兩個選(xuan)項(xiang)卡的操(cao)作后，網站(zhan)在Trial Protocol選(xuan)項(xiang)卡中提供(gong)了自動生成的試驗方案模板和流程圖供(gong)參(can)考。

3、Select MTD選項卡

當試驗全部完成后，我(wo)們(men)可(ke)以(yi)通過Select MTD選項卡，輸入(ru)我(wo)們(men)試驗獲得(de)(de)的數(shu)據(ju)，從而得(de)(de)到一個(ge)不同劑(ji)(ji)量(liang)水平(ping)下MTD的選擇概率(lv)。如下圖所示(shi)，第(di)三劑(ji)(ji)量(liang)水平(ping)的DLT概率(lv)最為(wei)接近我(wo)們(men)的目(mu)標(biao)毒性概率(lv)，故MTD為(wei)第(di)三劑(ji)(ji)量(liang)水平(ping)。

此工具還有(you)桌(zhuo)面(mian)軟(ruan)件的版本，與在線(xian)版幾乎一致，由于軟(ruan)件可及性(xing)的問題，建議使用(yong)在線(xian)版本。

使用R語言（適合專業用戶）

考慮到使用(yong)R語(yu)言的門(men)檻。此處僅(jin)為簡要介紹。

在R中使用BOIN設計需要首先獲得并引用資源包

第一步獲得遞增減少界值，我們可以利用 get.boundary()函數

舉個例子比如

第二步我們可以像在網上操作那樣，通過模擬預測試驗的一些參數，使用get.oc()函數。

可(ke)以發現許多(duo)參數與上面的(de)(de)get.boundary()類似(si)，這(zhe)里不再多(duo)說，僅介紹下(xia)特有的(de)(de)參數：

同(tong)時我(wo)們(men)也可以使(shi)用(yong)summary()或plot()去(qu)獲得和(he)網頁(ye)版類似的表格和(he)圖(tu)表。

當完成試驗后，可以通過select.mtd選擇我們的MTD：

與(yu)上(shang)面類(lei)似，可使用summary()或plot()去(qu)獲得和網頁版(ban)類(lei)似的表(biao)格和圖表(biao)。

BOIN資源(yuan)包(bao)中同時也(ye)包(bao)括了設計BOIN comb的函(han)數。使(shi)用R進行操作可能(neng)會增(zeng)加(jia)難度，但對于有經驗(yan)的R語言(yan)用戶來說，這種方(fang)法可以與其他R資源(yuan)包(bao)結合，使(shi)得(de)整個操作過(guo)程更(geng)加(jia)的靈活。加(jia)小編微信討論或獲(huo)取BOIN資源(yuan)包(bao)手冊。

您也可以(yi)掃描下方二維碼(ma)，加安徽萬(wan)邦小編微(wei)信討論或獲取BOIN資源包(bao)手冊。

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