本文結合指(zhi)(zhi)導原則、臨床調研以及(ji)相關個(ge)藥(yao)指(zhi)(zhi)南，詳(xiang)細闡述克立硼羅軟膏(gao)人體(ti)生物等(deng)效性試(shi)驗的一般(ban)考慮，對本品人體(ti)PK-BE研究的(de)設計關鍵點進行(xing)探討，旨(zhi)在為此類產品的(de)仿制(zhi)和注冊申報提(ti)供思(si)路和參考。
特應性皮(pi)炎（atopic dermatitis，AD）一種慢性反復發作的炎癥(zheng)性皮(pi)膚(fu)(fu)病，多(duo)發于嬰(ying)幼兒時(shi)期(qi)，會導致患兒出現(xian)皮(pi)膚(fu)(fu)瘙癢、干燥、皮(pi)疹等，嚴重影響(xiang)患兒的生活(huo)質量[1-2]。AD病程較長，且易反復發作，臨床多(duo)采用(yong)抗生素、糖皮質(zhi)激素、潤膚膏等治(zhi)療[3]。其(qi)中丁酸氫化考(kao)的松乳膏可止癢、抗炎，減輕(qing)AD癥狀，但該(gai)藥為(wei)糖皮質激素，長(chang)期使用可能會引(yin)發毛細(xi)血管(guan)擴張(zhang)、繼發感染等(deng)，故(gu)需(xu)尋求其(qi)他更(geng)安(an)全、有效的藥物(wu)治療該(gai)疾病。克立硼羅軟(ruan)膏常被用于治(zhi)療輕中(zhong)度AD，可有效抑(yi)制炎性反應，減(jian)輕患兒的臨床癥(zheng)狀[4]。隨著對(dui)AD發病機制(zhi)研(yan)究的(de)逐(zhu)步(bu)深入，針(zhen)對(dui)特(te)定(ding)炎(yan)癥因子的(de)外用磷酸二酯(zhi)酶 Ⅳ（phosphodiesterase-4，PDE-4）抑制(zhi)劑如克立硼羅（crisaborole）軟膏已被批準(zhun)用于臨床治(zhi)療(liao)2歲(sui)以上輕中(zhong)度AD[5]。
藥物名稱：克立硼羅軟膏
商品名：Staquis(舒坦明)®
英文名(ming)稱：Crisaborole Ointment
規(gui)格：2%(60g、100g)
適應(ying)癥：適用于2歲及(ji)以上輕度(du)至(zhi)中度(du)特應(ying)性皮炎患者(zhe)的局部外(wai)用治(zhi)療
給(gei)藥方法：每天兩次在皮炎區(qu)域涂抹一層薄薄的舒坦明。本(ben)品僅供(gong)局部(bu)使用(yong)，不可(ke)用(yong)于(yu)眼科(ke)、口(kou)服或(huo)陰道內(nei)使用(yong)。
目前，國(guo)內僅原研（ Anacor）進口上(shang)市。另外仿制藥申(shen)(shen)報方面國(guo)內僅有兩家企業提(ti)交申(shen)(shen)報。
1、試驗類型
FDA于2022年10月頒(ban)布了(le)《克(ke)立硼羅軟(ruan)膏個(ge)藥指南（草(cao)案）》[6]，建議本品(pin)開展驗證(zheng)性臨(lin)床試驗或體(ti)內(nei)BE試驗，目前國(guo)內(nei)申辦(ban)方均采用開展空腹條件(jian)下體(ti)外給藥BE試驗的策略進行申報。
2、BE試驗樣(yang)本(ben)量
根據多篇文獻[8-11]及(ji)本品臨床試(shi)(shi)(shi)驗的數據顯示，其個體內變異系數為20-25%，建議BE試(shi)(shi)(shi)驗招募28-36例受(shou)試(shi)(shi)(shi)者(zhe)，開展空(kong)腹條(tiao)件(jian)下、兩(liang)序列(lie)、兩(liang)制劑、兩(liang)周期(qi)體外(wai)給藥BE試(shi)(shi)(shi)驗。
3、采(cai)血點及清洗期設(she)計
根(gen)據(ju)多篇文獻(xian)及本品(pin)臨床(chuang)試驗的數(shu)據(ju)顯示，克立硼(peng)羅軟膏的PK參數(shu)為：Tmax=2-10h，T1/2=2-10h。故本品(pin)BE試驗血樣采(cai)集可采(cai)血至給藥后(hou)48h。本品(pin)清(qing)洗期設計不(bu)少(shao)于5天。
4、檢測(ce)物質及生物等效性評價(jia)
根據《以(yi)藥動學參(can)數(shu)為終(zhong)點評(ping)價指標的化學藥物(wu)仿制(zhi)藥人體生物(wu)等效(xiao)性試驗指導原則》[7]，一般推(tui)薦僅測(ce)(ce)定原(yuan)(yuan)(yuan)形藥(yao)物(wu)(wu)(wu)，對(dui)于從原(yuan)(yuan)(yuan)形藥(yao)物(wu)(wu)(wu)直接代謝(xie)產(chan)(chan)生的主(zhu)要代謝(xie)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)，當代謝(xie)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)主(zhu)要產(chan)(chan)生于進入體循環以前，并且(qie)代謝(xie)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)顯著影響藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的安全性(xing)和有效性(xing)時，應測(ce)(ce)定該代謝(xie)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)。如果原(yuan)(yuan)(yuan)形藥(yao)物(wu)(wu)(wu)濃(nong)度(du)過低，不足(zu)以獲得生物(wu)(wu)(wu)樣(yang)品中足(zu)夠長時間(jian)的藥(yao)物(wu)(wu)(wu)濃(nong)度(du)信息(xi)，則可用代謝(xie)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)的相關數據評(ping)價(jia)生物(wu)(wu)(wu)等效性(xing)。根據原(yuan)(yuan)(yuan)研說明書[7]，克(ke)立硼(peng)(peng)羅(luo)被(bei)代謝為無藥(yao)理(li)活性(xing)的(de)代謝物，同時參考FDA指南，故本品BE試驗僅測定血漿(jiang)中克(ke)立硼(peng)(peng)羅(luo)，以克(ke)立硼(peng)(peng)羅(luo)的(de)藥(yao)動學參數進行等(deng)效性(xing)評價標(biao)準。
5、給藥(yao)面積及(ji)給藥(yao)注意事項
參考多(duo)篇文(wen)獻[8-11]及原研(yan)產(chan)品(pin)上(shang)市的(de)臨床試驗，各(ge)試驗研(yan)究大多采用3mg/cm²進行給藥，少數(shu)則(ze)采用5mg/cm²進行體內給藥。建議(yi)給藥面積(ji)約(yue)為(wei)體表面積(ji)的(de)10%。
在(zai)給(gei)(gei)藥部位(wei)的選(xuan)擇(ze)上建議選(xuan)擇(ze)人體背部作為給(gei)(gei)藥部位(wei)，該部位(wei)可給(gei)(gei)藥面(mian)積足夠大，且(qie)不易在(zai)實驗中(zhong)發生(sheng)與(yu)床(chuang)鋪等接觸的情況（采取(qu)趴坐在(zai)椅子上的體位(wei)）。參(can)考原研說明書，用法為涂抹一層薄薄的舒(shu)坦(tan)明®于患處。
注意事項：
①注(zhu)意藥品的(de)面積大(da)(da)小以及給(gei)藥單位(wei)數(shu)，軟膏涂抹(mo)的(de)面積相當大(da)(da)，需(xu)篩選涂抹(mo)面積夠大(da)(da)的(de)受試者；
②給藥(yao)前晚上(shang)受試者應清洗給藥(yao)部位（后背），確保給藥(yao)部位無(wu)破損、紅腫(zhong)、疤痕或其(qi)他(ta)異常皮膚條件，清洗時應采(cai)用(yong)溫(wen)和的條件；
③預期(qi)涂抹部位(wei)，過(guo)程(cheng)中(zhong)需反(fan)復(fu)(fu)觀(guan)察，對(dui)女性受(shou)試者操作需謹慎并且重復(fu)(fu)溝通；
④受(shou)(shou)試者活(huo)動及體位控制(zhi)：受(shou)(shou)試者用(yong)藥后(hou)12.0h內均需保(bao)持(chi)背部(bu)朝(chao)上或(huo)朝(chao)外，避免背部(bu)藥物與桌椅或(huo)床鋪接(jie)觸；
⑤12.0h后將受(shou)試者背部涂抹的藥(yao)物先(xian)后用干(gan)毛巾和濕毛巾擦干(gan)凈；
⑥血(xue)樣(yang)采集(ji)與臨床數據收集(ji)：去除軟(ruan)膏后血(xue)藥濃度會明顯(xian)變動，當(dang)下需同時完成多個臨床工作，包(bao)括采血(xue)、移除軟(ruan)膏、確認皮膚狀況(kuang)、拍照等(deng)，易(yi)發生方案偏離；
⑦給藥(yao)(yao)(yao)(yao)工具：本司在克(ke)立硼羅軟膏(gao)BE試(shi)驗(yan)初期，就對多種給藥(yao)(yao)(yao)(yao)工具進行了(le)試(shi)驗(yan)，最(zui)終選擇(ze)特制工具進行給藥(yao)(yao)(yao)(yao)，確保給藥(yao)(yao)(yao)(yao)的均勻性；
⑧給藥過程中研究(jiu)室兩周期的溫(wen)濕度可控(kong)、一致，確保(bao)數據結果(guo)、可靠。
［1］Weidinger S，Novak N. Atopic dermatitis ［J］. Lancet，2016，387 （10023）：1109-1122.
［2］Katoh N,Ohya Y,Ikeda M,et al.Japanese guidelines for atopic dermatitis 2020[J].Allergol Int,2020,69(3):356-369.
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［4］張秀欽,程波,方芳.克立硼羅(luo)軟(ruan)膏(gao)治療特(te)應性皮炎患兒的安全性[J].中國醫藥指南,2023,21(14):89-91.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2023.14.045.
［5］林楊楊,廉佳,宮澤(ze)琨(kun)等.克立硼羅軟膏治療兒(er)童輕中(zhong)度(du)特應性皮炎65例療效觀察(cha)[J].中(zhong)國實用兒(er)科雜(za)志(zhi),2021,36(09):693-696.DOI:10.19538/j.ek20210906012.
［6］《Draft Guidance on Crisaborole 》October 2022.
［7］《以藥(yao)動(dong)學參數為終點評價指標的化學藥(yao)物仿制藥(yao)人(ren)體生(sheng)物等效性研(yan)究(jiu)技術指導原則(ze)》.
［8］FDA原研說明書.
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